Het doel van deze studie is tweevoudig. Eerst zullen we onderzoeken of een genotype (CYP3A5) gebaseerde doseringsstrategie zal resulteren in verbeterde klinische uitkomsten in vergelijking tot een standaard tacrolimus doseringsregime gebaseerd op…
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Nefropathieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Geen registraties gevonden.
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt van de studie is de proportie van patiënten die de
streefwaarden van tacrolimus behalen (10-15 ng/ml) op dag 3 en op dag 7 na
transplantatie.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten zijn de incidentie van biopt-bewezen-acute-rejecties
(BPAR) in de eerste drie maanden na tranplantatie en nierfunctie op drie
maanden na transplantatie. Alle klinische verdachte episode van acute rejectie
zullen bevestigd worden met biopsie en geclassificeerd met het Banff
graderingsysteem. Tacrolimus nefrotoxiciteit zal overwogen worden als een
patiënt een verhoging van het creatinine in het serum van 20% heeft, welke
verlaagd na doseringsverlaging van tacrolimus en na uitsluiting van andere
oorzaken, zoals BPAR, obstructie of infectie.
Achtergrond van het onderzoek
Vele factoren, inclusief HLA matching, toenemend gebruik van levende
nierdonoren en vooruitgang in chirurgische technieken, hebben geleid tot
verbeterde resultaten na niertransplantatie in de afgelopen 50 jaar.
Belangrijker nog is dat de incidentie van acute rejectie dramatisch is
gereduceerd met de ontwikkeling van immunosuppresiva. Tegenwoordig worden
niertransplantaten nog zelden afgestoten ten gevolge van ongecontroleerde acute
rejectie. Waarschijnlijk hebben de calcineurine remmers (CNI*s): ciclosporine
en tacrolimus het meest geleid tot verlaging van de incidentie van acute
rejecties. Na niertransplantatie wordt de combinatie van een CNI met
mycofenolzuur (MPA) het meest gebruikt. Tegenwoordig heeft tacrolimus de plaats
van ciclosporine overgenomen, waarbij de acute rejecties gedurende het eerste
jaar na transplantatie gedaald zijn naar minder dan 20% en na één jaar
functioneert meer dan 90% van de nieren nog.
Het klinische problem
Ondanks de grote vooruitgangen bij korte termijn resultaten na transplantatie,
heeft de introductie van moderne immunosuppresiva niet geleidt tot een
vergelijkbare vooruitgang op langer termijn transplantatie uitkomsten. Sterker
nog, langer termijn transplantaat overleving lijkt zelfs gedaald in de
afgelopen jaren, terwijl de acute rejecties bijna gehalveerd zijn in dezelfde
tijdsperiode. Verlies van het transplantaat op langer termijn is meestal het
gevolg van het overlijden van de patiënt met een functionerend transplantaat of
door progressieve nierdisfunctie, welke bekend staat als *chronische allograft
nefropathie* (CAN). CAN manifesteert klinisch door een verlaging in
nierfunctie gepaard met hypertensie en proteïnurie, meestal pas maanden tot
jaren na transplantatie. Histopathologische kenmerken zijn *obiterative intimal
fibrose* in de arteriën van het transplantaat, duplicatie van het glomerulaire
basement membraan, tubulaire atrofie en interstitiale fibrose. Behandeling met
CNIs is een belangrijke oorzaak voor langer termijn disfunctie van de nier. De
CNIs hebben zowel acute nefrotoxiciteit, dat volledig reversibel is na staken
of doseringsreductie, als ook chronische nefrotoxicische effecten. Het
langdurige gebruiken van CNIs leidt tot karakteristieke histopathologische
verandereingen gekenmerkt door arteriole hyalinosis en vasculaire vernauwing,
en isometrische tubulaire vacuolisatie leidend tot ischemische
glomerulosclerose en tubulointerstitiale schade. Nankivell et al. hebben laten
zien dat 10 jaar na transplantatie, histologische schade ten gevolge van
cislosporine geïnduceerde nefrotoxiciteit vrijwel geheel aanwezig was in het
transplantaat. Meestal betrof het irreversibele schade, ook indien de
cislosporine dosering werd verlaagd.
Doel van het onderzoek
Het doel van deze studie is tweevoudig. Eerst zullen we onderzoeken of een
genotype (CYP3A5) gebaseerde doseringsstrategie zal resulteren in verbeterde
klinische uitkomsten in vergelijking tot een standaard tacrolimus
doseringsregime gebaseerd op alleen lichaamsgewicht. Daarnaast zullen we
onderzoeken of ABCB1 en CYP3A5 en single-nucletoide-polymorfismen (SNPs) in de
codering van deze genen geassocieerd zijn met de ontwikkeling van
tacrolimus-geïnduceerde nefrotoxiciteit na niertransplantatie.
Onderzoeksopzet
De studie zal een prospectieve, gerandomiseerde, open-label, parallel-group
studie betreffen. Alle te includeren deelnemers zullen gerandomiseerd worden in
een één-to-één ratio om een standaard tacrolimus dosering te ontvangen
(gebaseerd op lichaamsgewicht, op het moment de standaard behandeling) of een
tacrolimus start dosering gebaseerd op het CYP3A5 genotype van de ontvanger.
Het genotyperen van CYP3A5 zal gebeuren op perifeer bloed. Een maand voor
transplantatie zullen de deelnemers gevraagd worden te participeren door het
overhandigen van de patiënten informatie folder en ze te vragen het informed
consent formulier te tekenen. 3 ml EDTA bloedmonster zal afgenomen afgenomen
worden bij de deelnemers. Dit zal verzonden worden naar het Farmacogenetische
Laboratorium van de Klinische Chemie Afdeling in het Erasmus MC (Dr. R.H.N. van
Schaik), daar zal het CYP3A5 genotype worden bepaald. Op de dag van
transplantatie zullen de patiënten gerandomiseerd worden voor de behandeling
van een standaard tacrolimus start dosering of een tacrolimus start dosering
gebaseerd op zijn/haar CYP3A5 genotype. De behandelende artsen zullen niet
geëinformeerd worden over het genotype van de patiënten die behandeld worden
met een standard tacrolimus start dosering. Patiënten in de standaard
tacrolimus doserings groep zullen een dosering krijgen van 0.20 mg
tacrolimus/kg lichaamsgewicht per dag verdeeld in twee gelijke doseringen.
Patiënten in CYP3A5 dosering groep, zullen een tacrolimus dosering krijgen van
0.30 mg/kg per dag in twee gelijke doseringen als ze CYP3A5 tot expressie
brengen (dragers van het CYP3A5*1 allel) of ze krijgen een dosering van 0.15
mg/kg lichaamsgewicht in twee gelijke doseringen als ze CYP3A5 non-expressers
zijn (homozygoot voor CYP3A5*3 allel). De tacrolimus dosering zal gecorrigeerd
worden uitgaande van pre-dose concentraties (C0) met als doel target
concentraties te behalen van 10-15 ng/ml in week 1 en 2; 8-12 ng/ml in week 3
en 4 en 5-10 ng/ml daarna. Het instellen van de tacrolimus dosering zal
evenredig aan de gewenste verandering in tacrolimus exposure gemaakt worden,
met de volgende formule: Nieuwe Tacrolimus Dosering = (Gewenste C0/Huidige C0)
x Huidige Dosering.
De combinatie van immunosuppresiva zal hetzelfde zijn als het huidige standaard
regime dat bestaat uit 1000 mg MMF twee maal daags en corticosteroïden.
Inductie therapie met anti-interleukine-2 moniclonale antilichamen
(basiliximab®, Novartis Pharma) zal gegeven worden aan alle patiënten [20 mg
intraveneus op dag 0 (direct voor reperfusie) en op dag 4]. Ant-thymocyte
globuline inductie therapie of behandeling met andere immunosuppresieve
medicatie, zoals azathioprine of mTOR inhibitors zijn niet toegestaan. MMF zal
geïnitieerd worden met een dosering van 1000 mg twee keer per dag in de eerste
twee weken en zal daarna gecontinueerd worden met 750 mg twee keer per dag.
Verdere doseringsverlaging kan plaatsvinden gebaseerd op mycofenolzuur (MPA)
concentraties (1.5 - 3.0 mg/l) of op basis van bijwerkingen. De
corticosteroïden zullen stapsgewijs verlaagd worden, waarbij gestaakt zal
worden na drie maanden na de transplantatie. Alle patiënten zullen een protocol
biopsie ondergaan op t = 0 (pre-transplantatie biopt) en op maand 3 na
transplantatie. Het pre-transplantatie biopt wordt in het huidige beleid
standaard bij iedere patiënt uitgevoerd. Het biopt na 3 maanden wordt afgenomen
in het kader van deze studie.
Het primaire eindpunt van de studie is de proportie van patiënten die de
streefwaarden van tacrolimus behalen (10-15 ng/ml) op dag 3 en op dag 7 na
transplantatie. Secundaire eindpunten zijn de incidentie van
biopt-bewezen-acute-rejecties (BPAR) in de eerste drie maanden na tranplantatie
en nierfunctie op drie maanden na transplantatie. Alle klinische verdachte
episode van acute rejectie zullen bevestigd worden met biopsie en
geclassificeerd met het Banff graderingsysteem. Tacrolimus nefrotoxiciteit zal
overwogen worden als een patiënt een verhoging van het creatinine in het serum
van 20% heeft, welke verlaagd na doseringsverlaging van tacrolimus en na
uitsluiting van andere oorzaken, zoals BPAR, obstructie of infectie.
Tacrolimus nefrotoxicteit zal histologische bepaald worden in het biopt dat 3
maanden na transplantatie zal worden afgenomen. De biopten zullen gescoord
worden voor arteriolaire hyaline verdikking, op basis van het score systeem van
Sis et al. Deze nieuwe methode voor het bepalen van arteriolaire hyaline
verdikking resulteert in betere inter-observer reproduceerbaarheid en is
klinisch gevalideerd naast serum creatinine en berekend GFR.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten in de standaard tacrolimus doserings groep zullen een dosering krijgen van 0.20 mg tacrolimus/kg lichaamsgewicht per dag verdeeld in twee gelijke doseringen. Patiënten in CYP3A5 dosering groep, zullen een tacrolimus dosering krijgen van 0.30 mg/kg per dag in twee gelijke doseringen als ze CYP3A5 tot expressie brengen (dragers van het CYP3A5*1 allel) of ze krijgen een dosering van 0.15 mg/kg lichaamsgewicht in twee gelijke doseringen als ze CYP3A5 non-expressers zijn (homozygoot voor CYP3A5*3 allel). De tacrolimus dosering zal gecorrigeerd worden uitgaande van pre-dose concentraties (C0) met als doel target concentraties te behalen van 10-15 ng/ml in week 1 en 2; 8-12 ng/ml in week 3 en 4 en 5-10 ng/ml daarna. Het instellen van de tacrolimus dosering zal evenredig aan de gewenste verandering in tacrolimus exposure gemaakt worden, met de volgende formule: Nieuwe Tacrolimus Dosering = (Gewenste C0/Huidige C0) x Huidige Dosering. De corticosteroïden zullen stapsgewijs verlaagd worden, waarbij gestaakt zal worden na drie maanden na de transplantatie. Alle patiënten zullen een protocol biopsie ondergaan op t = 0 (pre-transplantatie biopt) en op maand 3 na transplantatie. Het pre-transplantatie biopt wordt in het huidige beleid standaard bij iedere patiënt uitgevoerd. Het biopt na 3 maanden wordt afgenomen in het kader van deze studie.
Inschatting van belasting en risico
De risico's van de venapunctie betreffen het optreden van een blauwe plek na
punctie en eventueel pijnklachten ter plaatse. Een nierbiopt is meer ingrijpend
en geeft ook een risico op een bloeding. Naar schatting 1-2% van de patiënten
heeft na nierbiopsie een klinisch belangrijke nabloeding. Verlies van het
transplantaat door de punctie is uitzonderlijk.
Publiek
's Gravendijkwal 230
3015CE Rotterdam
NL
Wetenschappelijk
's Gravendijkwal 230
3015CE Rotterdam
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Ontvangers van 18 jaar of ouder die een ABO-compatible nier van een levende donor ontvangen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen (behalve steroiden) in de 28 dagen voor de transplantatie , behalve de pretransplantatie immunosuppressiva (tot 48 uur voor transplantatie) zullen niet worden geïncludeerd. Daarnaast zullen patiënten die medicatie gebruiken waarvan bekend is dat die een interactie aangaan met tacrolimus niet gevraagd worden te participeren in deze studie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
Register | ID |
---|---|
EudraCT | EUCTR2010-018917-30-NL |
CCMO | NL31614.078.10 |